ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMASI

ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar ikiye ayrılırlar: 1) Kabul edilebilir düzeydeki
toksisite profili ile birlikte en efektif olan “birinci sıra” ilaçlar, 2) Genellikle daha az
etkili, daha pahalı ve daha çok toksisitesi olan “ikinci sıra” ilaçlar. Birinci sınıfta
bulunanlar; başta izoniazid olmak üzere, rifampisin, etambutol, streptomisin ve
pirazinamid (ve onun türevi morfozinamid)’dir. Tüberkülozlu hastaların
büyük çoğunluğu bu ilaçlarla başarılı bir şekilde tedavi edilebilirler. İkinci sınıfta etionamid, paraminosalisilik asid, tiasetazon (amitiozon), sikloserin, siprofloksasin, ofloksasin ve streptomisin-dışı aminoglikozidler olan viomisin, kapreomisin, kanamisin ve amikasin bulunur.


İzoniazid
İzonikotinik asidin hidrazididir. İzoniazid halen mevcut olan antitüberküloz ilaçların en güçlüsüdür. Klinik dozlarla oluşan konsantrasyonlarda dormant basiller üzerinde bakteriyostatik, hızlı çoğalanlar
üzerinde bakterisid (tüberkülisid) etki yapar. Ayrıca makrofajlar ve kazeöz lezyonlar içine
girebilmesi, iyi absorbe edilmesi, kolay alınması ve ucuz olması bu ilacı en önemli antitüberküloz ilaç yapar.
İzoniazid mide-barsak kanalından çabuk ve tama yakın absorbe edilir, biyoyararlanımı
yaklaşık olarak %90’dır. Ağır yemekler, karbohidrat ve yağlı besinler, gecikmiş
emilime ve çeşitli yayımlara göre -%90 ile -%50 arasında azalmış maksimum
konsantrasyonlara neden olur. KaraciğerdeN-asetillenmek ve kısmen de izonikotinik
aside dönüşmek suretiyle metabolize edilir.
İzoniazid oral ve parenteral olarak uygulanabilir. İzoniazid’in erişkinlerdeki
günlük olağan dozu maksimum 300 mg olmak üzere, 5 mg/kg’dır. İzoniazid genellikle
oral tek doz olarak verilir ancak ikiye bölünmüş dozda da verilebilir.

Rifampisin
Tüberküloz tedavisinde izoniazid’den sonra ikinci önemli ilaçtır. Hem hızlı çoğalan, hem de dormant duruma geçmiş mikobakterilere etkilidir. Gerek hücre dışındaki ve gerekse hücre içindeki
mikobakterilere bakterisid etki yapar.
Mikobakterilerin RNA polimeraz enzimini inhibe eder. Mikobakterilerde rifampisine
direnç gelişmesi diğer bakterilerde olduğundan daha yavaştır. Direnç gelişimini
önlemek için izoniazid, pirazinamid, etambutol ve/veya başka bir ilaçla birlikte
kullanılır. Tek doz halinde alınabilmesi, bütün tüberküloz ilaçları içinde etki gücü
bakımından izoniazid’e en yakın ilaç olması, yan etkilerinin ondan daha az olması ve diğer
ilaçlara dirençli suşlara karşı etkili bulunması bu ilacın değerini artırır.
Rifampisin karaciğerde bazı mikrozomal enzimleri (CYP2C9 ve CYP3A4 gibi) güçlü ve
selektif bir şekilde indükler.
Östrojenlerin yıkımını artırır. Oral kontraseptiflerin etkinliğini azalttığından bu
ilacı kullananlarda doz artırılmaz ise rifampisin tedavisi istenmeyen gebeliğe ve
ara kanamalara neden olabilir.

Pirazinamid
Nikotinanamid’in sentetik pirazin analoğudur. İzoniazid derecesinde olmasa bile oldukça
güçlü tüberkülisid etkisi vardır. Bu etkisini hem çoğalma halindeki, hem de dormant
duruma geçmiş mikobakteriler üzerinde gösterir. Monositler ve makrofajlar içindeki
yavaş çoğalan mikobakteriler üzerinde en etkili tüberkülisiddir.


Etambutol
Etambutol, başka hiçbir antimikrobiyal ilaç ailesi ile ilişkisi olmayan ayrı bir bileşiktir. Di-
(1-butanol)-etilendiimin dihidroklorür’ün dekstro şeklidir. Birinci sıra ilaçlara artan
bakteriyel direnç nedeniyle geliştirilmiştir. Tüberkülostatik bir ilaçtır ve etkinliği izoniazid
ve rifampisine göre düşüktür, ancak kendisine karşı yavaş direnç gelişmesi
teröpatik değerini artırır. Streptomisin veyaizoniazid’e karşı direnç kazanmış suşlar
üzerinde de etkilidir. Antitüberküloz ilaç kombinasyonuna direnç gelişimini önlemek
veya geciktirmek için katılır.
Etambutol’ün tüberküloz tedavisindeki normal yetişkin dozu günde bir kez verilen 15
mg/kg’dır. Etambutol 5 yaşın altındaki çocuklarda görme fonksiyonları test
edilemeyeceğinden önerilmez.


Streptomisin
M. tuberculosis’e karşı etkin olduğu gösterilen ilk ilaçtır. Streptomisin parenteral
olarak kullanılan bir ilaçtır, 1940’larda keşfinden bugüne sürekli olarak tüberküloz
kemoterapisinde majör bir rol oynamıştır. Streptomisin bakterinin 30S ribozomuna
irreversibl olarak bağlanır, böylece protein sentezini inhibe eder. Streptomisin’in bakteri
ve makrofajlar içine girme yeteneği düşüktür.


Para-aminosalisilik asid (PAS)
Sadece M. tuberculosis’e etkili, çok dar spektrumlu bir ilaçtır. PAS, paraaminobenzoik
asidin yapısal analoğudur ve para-aminobenzoik asidin folik aside konversiyonunu kompetitif olarak bloke ederek M. tuberculosis üzerinde bakteriyostatik etki yapabilir. Streptomisin ve
izoniazide göre çok daha zayıf etkilidir. Bu ilaca karşı mikobakteride direnç gelişmesi,
streptomisin ve rifampisine karşı olana göre daha geç ve güç olur. Birlikte kullanıldığında
bu ilaçlara ve izoniazide direnç gelişmesini geciktirir.

Etionamid
Etionamid ikinci sıra bir ajandır, primer ilaçlar etkili olmadığında veya kontrendike
olduğunda diğer ilaçlarla birlikte kullanılır. Aykut Çilli 168 Etionamid izoniazid gibi izonikotinik asidden üretilmiştir ve bakterisidal etkilidir.Etionamid sadece oral olarak kullanılır. Yetişkinler için
başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır; doz 15-20 mg/kg oluncaya kadar artırılır. Gastrik
iritasyonu azaltmak için yemeklerle birlikte bölünmüş dozlarda verilir.

Sikloserin
Sikloserin Streptococcus orchidaceus tarafından üretilen geniş spektrumlu bir
antibiyotiktir. D-alanin’in analoğudur, ve alanin rakemaz ve D-alanil-D-alanin sentaz’ın
hareketini kompetitif olarak inhibe eder. Bu enzimler hücre duvarının prekürsörlerini
inhibe ederler, ve bunların inhibisyonu hücre büyümesinde gerilemeye ve büyük olasılıkla
lizis yolu ile hücre ölümüne neden olmaktadır.Yetişkinler için günde iki kez 250-
500 mg önerilmektedir.


Florokinolonlar
DNA giraz inhibisyonu yapan florokinolonlar bakterisidal etki gösterirler. DNA giraz
inhibisyonu DNA replikasyonunda ve protein sentezinde yetersizliğe yol açar. Diğer
antitüberküloz ilaçlarla etkileşimi önemlidir. Rifampisin gibi RNA ve protein sentez
inhibitörleri kinolonların bakterisidal etkisini azaltabilirler.


Tiasetazon
Çok ucuz olduğundan gelişmekte olan ülkelerde izoniazid’le birlikte çok yaygın bir
şekilde kullanılmaktadır.

Makrolidler
Yeni makrolidler klaritromisin ve azitromisin bir çok nontüberküloz mikobakteriye karşı
etkindir. Ayrıca pulmoner ve dissemine M.avium-intacellulare enfeksiyonlarına karşı da
klinik olarak etkilidir. Her iki makrolidin’de AİDS’li hastalarda dissemine M. avium
enfeksiyonundan korunmada etkili olduğu gösterilmiştir. Hızlı direnç gelişim riskinden
ötürü bu ajanlar tek başına verilmemelidir. Klaritromisin sitokrom P-450 enzim sistemi
tarafından metabolize edilir ve serum düzeyleri rifampisin gibi enzim indükleyicileri
tarafından dramatik olarak azaltılır

Rifabutin
MAC mikobakterilerinin yaptığı tüberküloz hastalığında kullanılan bir rifamisin türüdür.
Diğer bir rifamisin türevi olan rifampine yapısı ve antibakteriyel etki mekanizması tarafından
benzer. Onun gibi mikobakteriyel RNA polimeraz enzimini inhibe eder, tüberkülostatik etki yapar.


Klofazimin
Klofazimin tüberküloz tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılmış olan bir riminofenazin’dir.
Bu ilaç çok ilaça dirençli tüberküloz tedavisinde yararlı olabilir. Oral olarak aktiftir
fakat absorbsiyonu değişkendir. Klofazimin retiküloendotelyal sistemde ve adipoz
dokularda birikir.